Nature子刊高风险AML患者2年复发

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年7月7日/医麦客eMedClub/--统计数据非常严峻，超过60%的高风险急性髓系白血病(AML)患者在骨髓移植后两年内会复发。癌症复发是这些患者死亡的主要原因。

近日，一项小规模试验的结果表明，有一种方法可以保护这些患者免于复发。美国西雅图FredHutchinson癌症研究中心的科学家们使用工程T细胞来预防12名高风险AML患者在骨髓移植后的病情复发，中位随访期超过三年，全部患者都实现了无癌生存。

这些发现与同时间接受移植、但未接受工程T细胞移植的一组类似患者的结果形成鲜明对比：88例患者中，46%复发。

相关结果已于6月24日发表在权威期刊NatureMedicine上。领导者之一的AudeChapuis博士指出，这项试验规模很小，没有随机化，而且仅限于病情严重的患者。但研究结果令研究人员感到鼓舞。

Chapuis博士说:“这些病人在预防复发方面没有任何选择，但是我们似乎得到了一个信号。我们很高兴能进一步推进。”

▲AudeChapuis博士（图片来源：FredHutch）

定制T细胞

PhilGreenberg博士是这项研究的领导者之一，也是FredHutch免疫学项目的负责人，他最初开发了这种过继性转移方法，涉及到重定向T细胞受体(TCR)以靶向癌症特异性分子。

在这项试验中，从每位患者的移植供体中提取的某些T细胞经过基因工程改造，以靶向Wilms肿瘤基因(Wilmstumorgene,WT1)编码的蛋白。

WT1出现在子宫早期发育的细胞中。然后，它几乎消失了——除非癌症发生。这种分子最初是在一种名为Wilms肿瘤的肾癌中发现的，后来被发现与多种癌症有关，包括白血病。WT1在白血病细胞中比它们的非癌表亲要常见10到倍，这使其成为旨在摧毁癌细胞同时保留大多数健康细胞的治疗的天然靶标。基于其他恶性肿瘤中类似的过表达，WT1被美国国家癌症研究所(NCI)确定为高优先级抗原靶点。

该团队于年首次发表了WT1的研究结果。当时，科学家们观察到，经过改造的T细胞可以直接靶向并杀死一些白血病细胞。但他们也观察到，修饰后的TCR对WT1的敏感度存在显著差异。

研究人员从许多健康供体中筛选细胞，然后找到一种对WT1特别“粘”(具有极强的亲和力)的受体。利用这种粘性受体作为设计图纸，研究小组可以将其基因指令插入其他T细胞，使它们能够制造这种抗WT1受体。

▲正在FredHutch细胞处理设施工作的技术人员（图片来源：FredHutch）

具体而言，研究人员从HLA-A*+(HLA-A2+)正常供体库中分离出高亲和力的WT1特异性TCR(TCRC4)，将TCRC4插入Epstein-Bar病毒(EBV)特异性供体CD8+T细胞(TTCR-C4)，这种细胞可以从大多数骨髓供体中轻易分离出来，并有助于最小化内源性TCR诱导移植物抗宿主病(GVHD)的风险，和增强转移的T细胞存活率。

随后，数十亿个这样的工程T细胞被预防性地输注到骨髓移植后的12名高复发风险AML患者(NCT)。结果显示，输注后中位随访44个月的中位无复发生存率为％，而88例风险类似AML患者的同期对照组有54％的无复发生存率(P=0.)。TTCR-C4维持TCRC4表达，长期持续存在并且具有多功能。

总之，该策略似乎有望用于预防骨髓移植后复发风险增加的AML患者复发。

“如果你患有高风险疾病，即使你接受了移植，你的预后也会非常差。”Chapuis博士说，“三年多过去了，这些患者身上依然可以检测到表达这种转基因受体的T细胞，这表明该疗法可以提供长期的保护，以防止癌症复发。”

不同的受体，不同的策略

这项试验中的T细胞经过基因工程改造，产生了一种天然存在的TCR，这种受体是从一位匿名献血者身上分离出来的，对WT1具有特别强的亲和力。

世界各地正在进行的其他一些T细胞治疗试验，包括FredHutch正在开发嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法。

TCR和CAR这两种受体都有各自的优点，可以识别不同类型的分子靶标。

使用天然TCR的策略有一个很大的限制。与合成受体CAR不同，TCR是组织类型特异性的。人类组织类型的多样性令人难以置信，这是由一种叫做人类白细胞抗原(HLA)的细胞分子决定的，这种分子可以帮助TCR识别它们的目标。

这项试验中使用的WT1靶向TCR只能对其HLA匹配的最常见变异起作用，这种变异存在于40%的白人患者和少数其他种族的人身上。

“我们最终的目标是将其扩展到更多的HLA类型，”Chapuis说，并指出这是她的FredHutch合作者正在进行的研究领域。

“我们的2.0会更好”

Chapuis博士说，这项研究还提供了一个原理证明，即科学家可以扩大工程T细胞疗法的靶点数量。创造最佳TCR的方法可以将细胞治疗扩展到更多类型的癌症。Chapuis说:“成功地追踪WT1为更多的免疫治疗靶点打开了大门。”

研究人员表示，这项试验中使用的特殊TCR技术将不会进一步开发供患者使用。但正如他们多年来所做的那样，Chapuis、Greenberg及其同事们将继续完善和改进的这种开创性疗法，以求给更多的患者带来免疫疗法。他们已经在实验室进行下一轮迭代，旨在使这些治疗更加有效和持久。

“通过这次试验，我们学到了很多，”Chapuis说。“我们的2.0版本将会更好，因为我们frombedsidetobenchandbackagain。”

这项研究得到了美国国立卫生研究院(NIH)，以及DamonRunyon癌症研究基金会、Guillot家族、FredHutch的免疫治疗综合研究中心和Celgene旗下JunoTherapeutics的资助。

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