中华消化外科
王林周锋闫昌盛
刘东晓王拥卫吴祥松
通信作者：吴祥松
本文来源?中华消化外科杂志年3月第17卷第3期-页作者单位哈尔滨医院胰胆外科
摘要肠道菌群参与机体的生理、生化及病理过程。其具有促进机体免疫调节和肠道神经系统发育，预防病原体入侵，维持正常肠道运动及抑制肿瘤发生与发展的作用。肠道菌群失调可引起多种疾病如炎症性肠病、肥胖症及糖尿病等。多种疾病对肠道菌群均可产生不同程度的影响，远隔器官对肠道菌群亦有一定的反作用。不同疾病过程中，维持菌群平衡对临床医师提出了不同的要求。笔者围绕胆囊切除术后肠道菌群失调的研究现状作一综述，旨在为胆囊疾病治疗提供新的靶点。
关键词胆囊疾病；胆囊切除术；胆汁酸代谢；肠道菌群失调；肠内营养；益生菌
胆囊位于肝脏下面，是人体内浓缩和储存胆汁的器官，分底、体、颈、管4部分。人体进食3～5min后，十二指肠黏膜分泌缩胆囊素，使胆囊收缩，胆囊中的胆汁随之排入十二指肠中，以帮助食物中脂肪的消化和吸收。胆囊切除术后，胆汁持续排入肠道，肠道内微生态环境发生相应变化，从而影响肠道菌群的组成。然而，其具体的机制尚不明确，有待进一步探讨。笔者围绕胆囊切除术后肠道菌群失调的问题进行综述，旨在为胆囊疾病的治疗提供思考或借鉴。
1肠道菌群的概况
人体肠道内约有个菌群，根据其功能大致可以分为3类，即有益菌、有害菌和中性菌［1］。有益菌包括双歧杆菌、乳杆菌、链球菌和部分革兰氏阳性菌(如粪链球菌、乳球菌和中介链球菌等)。有益菌能够合成B族维生素、维生素K、烟酸及多种氨基酸且具有抗炎、抗肿瘤和排除病原体的作用。有害菌包括产气荚膜杆菌、沙门氏菌和绿脓杆菌等。有害菌大量繁殖可以引起细菌感染，降低肠道的免疫功能，产生多种有害物质(如硫化水素及粪臭素等)［2-3］。中性菌包括大肠杆菌和肠球菌等。正常情况下，中性菌对人体并不致病，一旦其增殖失控侵入人体的其他部位，就会引起感染。
根据肠道内细菌的多少，可将肠道菌群分为优势菌群和次要菌群。主要的优势菌群包括拟杆菌属、普氏菌属、瘤胃球菌属、双歧杆菌属和梭菌属等。次要菌群主要包括大肠杆菌和链球菌等［4］。优势菌群影响着整个菌群的功能，而次要菌群则具有潜在的致病性。
正常肠道黏膜表面的菌群主要为双歧杆菌和乳酸杆菌，两者形成固定的菌膜结构和生物屏障，可有效地抵御细菌对机体的侵袭。初级胆汁酸经肠道内双歧杆菌、乳酸菌等厌氧菌脱离生成次级胆汁酸，次级胆汁酸具有抑制需氧杆菌的作用［5］。肠内厌氧菌通过促进次级胆汁酸的产生抑制需氧杆菌的增长繁殖，维持厌氧菌的优势分布。肠道菌群按一定的比例组合，菌群间互相制约，互相依存，在质和量上形成一种生态平衡。一旦平衡被打破，将会导致肠道菌群失调。
2胆囊切除术后肠道菌群失调的机制
2.1胆汁酸代谢失衡
初级胆汁酸由肝内胆固醇代谢生成，与甘氨酸或牛磺酸结合增加其溶解度，分泌入胆汁。初级胆汁酸在肠道中与细菌结合，在胆盐水解酶和胆汁酸脱水酶的作用下，经7α-脱羟基反应生成次级胆汁酸［6-7］。成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor，FGF)是回肠末端上皮细胞合成的细胞因子，参与调节胆汁酸代谢。回肠生成的FGF19或FGF15通过门静脉系统运输到肝脏抑制胆汁酸的合成［8-9］。Barrera等［10］的研究结果显示：胆囊上皮组织中FGF19mRNA含量是末端回肠上皮组织中的倍。胆囊切除术后，随着FGF19表达量下降，胆汁酸代谢平衡被打破，初级胆汁酸生成增多，改变了胆汁酸和肠道菌群之间的双向相互作用［6］。胆汁持续排入肠腔中，不断刺激肠道运动，使肠蠕动增加，肠道总转运时间缩短约20%。胆汁的肠肝循环加快，次级胆汁酸生成增多。次级胆汁酸的疏水性增加了其与肠道细菌细胞膜磷脂双层的亲和性，引起细胞膜损伤，导致细菌裂解死亡［11］。有研究结果表明：1mmol/L的脱氧胆酸能够有效抑制肠道内产气荚膜梭菌、脆弱拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌的生长［12］。因此，胆囊切除术后低浓度的胆汁持续排入肠腔，肠道内菌群必然会发生相应变化。目前，国内大多学者认为：胆囊切除术后肠道双歧杆菌、乳酸杆菌明显减少，大肠杆菌、肠球菌明显增加［13-14］。肠道菌群失调常引起患者术后腹泻、肠道感染及免疫力下降［15-17］。
2.2免疫异常
胆囊黏膜上皮会合成一种表面活性蛋白D，胆囊表面蛋白D随胆汁排入肠腔，促进肠道T细胞的合成［18］。肠道T细胞参与调节肠道内炎症反应［19］。胆囊切除术后，由于缺乏胆囊表面蛋白D，肠道T细胞的数量急剧减少，容易引起肠道内细菌感染，造成肠道菌群失调。胆囊表面蛋白D还可通过直接结合肠道内乳酸杆菌，引起乳酸杆菌的裂解，从而发挥抑制肠道内乳酸杆菌生长的作用［18］。虽然乳酸杆菌对人体有益，但其过度增殖会影响肠道内其他细菌的生长，从而引起肠道菌群失调。
2.3酸碱失衡
小肠液呈弱碱性，pH值为8.0～9.0。正常胆汁呈弱酸性，其脉冲式分泌有利于塑造良好的肠道微生态环境，维持肠道内pH值的稳定。胆囊切除术后，碱性肝胆汁呈持续性分泌，影响了肠道内酸碱度的平衡。乳酸杆菌及双歧杆菌生长最适pH值分别为5.5～6.0和6.5～7.0［20］。因此，肠道内pH值上升抑制了乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌的生长，造成肠道菌群失调。
3胆囊切除术后预防肠道菌群失调的措施
3.1肠内营养
胆囊切除术后患者进行早期肠内营养有利于恢复胃肠道功能，增加肠黏膜血流，刺激肠蠕动，维护肠道原籍菌。肠内营养通过增加外周血调节性CD4+T细胞的数量，促进IL-10产生，抑制炎症和调节肠道免疫耐受性［21］。Sun等［22］研究不同营养方式对小鼠的影响后发现：肠内营养通过激活jak1-stat6通路，上调多聚体免疫球蛋白受体，使肠道内分泌型IgA的含量上升，避免了因肠外营养引起的肠道黏膜免疫损伤。肠内营养还可刺激肠道激素和消化液的分泌，促进肠黏膜上皮修复，防止肠道菌群易位。根据《肠内肠外营养学临床指南(版)》，胆囊切除术后1～2d患者即可开始进食流质食物，以早期恢复肠道功能，降低术后感染并发症的发生。
3.2益生菌制剂
益生菌制剂是预防胆囊切除术后肠道菌群失调的常见口服药物，主要包括双歧杆菌、乳杆菌、链球菌和粪肠球菌等。益生菌主要有以下作用：(1)嗜酸乳杆菌通过产生乳酸、乙酸、细菌素和罗伊氏素等多种抑菌物质与其他细菌发生拮抗作用，维持肠道内群的平衡，抑制病原菌的生长，如产气荚膜梭菌，空肠弯曲菌,肠炎沙门氏菌,大肠杆菌，各种志贺氏菌等［23-28］。(2)益生菌与病原体竞争性黏附肠上皮，促进细胞骨架蛋白和紧密连接蛋白磷酸化，维持肠上皮细胞间紧密连接，降低肠黏膜通透性，形成保护性细菌屏障［29-30］。(3)益生菌可增强肠道内巨噬细胞和淋巴细胞活性并刺激IFN-γ和Ig的合成，协同肠上皮细胞和肠道免疫细胞完成免疫反应［31］。目前，双歧杆菌三联活菌胶囊是预防胆囊切除术后肠道菌群失调的常用益生菌制剂，其内含有双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌，在肠道定植后可直接补充肠道生理有益菌，在肠道黏膜表面形成菌群屏障，改善肠道微生态环境失衡，提高肠道免疫力，促进营养物质的消化吸收。胆囊切除术后应早期给予患者口服双歧杆菌三联活菌胶囊，可增加患者肠道内有益菌的数量和活性，尽快恢复肠道内微生态环境，避免肠道菌群失调的发生。然而，益生菌制剂的使用剂量及安全性尚不明确。
3.3选择性肠道脱污剂
选择性肠道脱污剂(selectivedigestivedecontamination，SDD)是一种胃肠道不能吸收局部使用抗生素的给药方法，选择性抑制口咽部及上消化道的潜在致病菌数量，而不对肠道内厌氧菌造成损害。常用的SDD为妥布霉素、多黏菌素E、两性霉素B等。SDD可减轻肠道菌群紊乱，帮助修复损伤的肠黏膜上皮组织，保护肠黏膜屏障功能。有研究结果表明：SDD可降低肠道内大肠杆菌和肠球菌的数量，减轻肠道内革兰氏阴性菌的感染［32-33］。然而，SDD对肠道内双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌数量并没有多大影响，其安全性及有效性还有待进一步研究。
3.4短链脂肪酸
短链脂肪酸是含碳1～6个的支链脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸等。短链脂肪酸主要作用为：(1)为肠黏膜上皮细胞提供能量支持，促进细胞生长及代谢，保护肠黏膜屏障功能。(2)降低肠道内pH值，抑制有害菌生长，改善肠道菌群紊乱。(3)抑制促炎因子生成，减轻肠道内炎症反应。(4)参与调节肠道内免疫反应［34］。其中丁酸可促进肠道内水和钠的吸收，具有修复肠道黏膜损伤的作用，可增加肠道内乳酸杆菌的产量而减少大肠杆菌的数量［35］。因此，短链脂肪酸可用于恢复胆囊切除术后肠道菌群的紊乱。
4思考与展望
随着分子生物学及基因测序技术的不断完善和改进，肠道菌群失调越来越被人们所 《中华消化外科杂志》编辑部
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